ALL患兒突發(fā)嚴重低鈉血癥，罪魁禍首竟是它！

一名6歲女童，因“發(fā)熱伴血象異常3天”入院，既往無(wú)特殊病史。入院后完善骨髓檢查，診斷為急性淋巴細胞白血�。ˋLL），給予VDLP（長(cháng)春新堿+柔紅霉素+培門(mén)冬酶+潑尼松）誘導方案化療�；純河诨煹�17天突然出現頭痛、腹痛，嗜睡，查血鈉123mmol/L，血氯92mmol/L，血漿滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）270mOsm/L，行頭顱MRI檢查未見(jiàn)明顯異常，監測血壓正常，血糖、血肌酐、轉氨酶、甲功三項及皮質(zhì)醇、醛固酮均正常。
患兒既往無(wú)異常病史，無(wú)中樞神經(jīng)系統白血病浸潤，化療前及期間動(dòng)態(tài)復查電解質(zhì)正常，化療期間飲食正常，無(wú)嘔吐、腹瀉。突然出現低鈉血癥，到底是何原因呢？

病因
據統計，在住院患者中，有約1/3的低鈉血癥是由于抗利尿激素不適當分泌綜合征造成。
 
抗利尿激素不適當分泌綜合征（syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone, SIADH）是某些因素使患者體內抗利尿激素（ADH）分泌異常增多或活性增強，增加了腎集合管對水的通透性，從而導致機體排水減少、尿鈉排泄增多以及稀釋性的低鈉血癥等一系列臨床表現的綜合征。

SIADH診斷標準
1. 血鈉降低（＜130mmol/L）。②尿鈉增高（＞30mmol/L）。
2. 血漿滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）降低（常小于275mOsm/L）。
3. 尿滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）>100mOsm/L，可高于血滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）。
4. 無(wú)低血容量表現。
5. 除外甲狀腺功能減退、腎上腺皮質(zhì)功能減退、利尿劑使用等原因。

SIADH臨床表現
主要表現為原發(fā)疾病的表現以及低鈉血癥的表現。而低鈉血癥表現又主要由低血鈉的發(fā)展速度和程度決定。
 
?血鈉大于120mmoL/L或發(fā)展緩慢(發(fā)病超過(guò)48小時(shí))的低鈉血癥患者，通常只有輕微的臨床癥狀，甚至可無(wú)明顯不適。
 
?血鈉低于120mmol/L時(shí)，臨床上可出現乏力、嗜睡、惡心、嘔吐、記憶力下降、注意力難以集中等，可伴有定向障礙、構音障礙、幻覺(jué)、精神錯亂、四肢肌力減退、共濟失調、撲翼樣震顫及昏迷等體征。
 
?短時(shí)間內（<48h）血鈉下降至120mmol/L以下者，可發(fā)生急性腦水腫，甚至發(fā)生性腦損傷，病死率高。
 
?血鈉低于90-105mmol/L時(shí)，可出現嚴重水中毒導致死亡。

SIADH患兒的特點(diǎn)
1. 無(wú)飲食不佳導致鈉攝入不足及嘔吐腹瀉導致鈉丟失過(guò)多的證據。
2. 無(wú)低血容量的表現。
3. 血鈉及血漿滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）降低。
4. 未使用利尿劑，亦無(wú)甲狀腺及腎上腺功能異常。
5. 有腹痛、頭痛及嗜睡等癥狀。均符合SIADH。

討論
在腫瘤患兒中，SIADH可作為副瘤綜合征出現，也可由于某些化療藥物導致，包括長(cháng)春堿類(lèi)、環(huán)磷酰胺及順鉑等。而該例患兒正是在應用兩劑長(cháng)春新堿化療后出現了嚴重的低鈉血癥，考慮是由長(cháng)春新堿所導致的SIADH。
 
長(cháng)春新堿通過(guò)對下丘腦、神經(jīng)垂體束或垂體后葉部位的直接神經(jīng)毒性作用，改變ADH分泌的正常滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）控制，引發(fā)患者的低鈉血癥。兒童ALL SIADH的發(fā)病風(fēng)險在給藥后的4-7天達到峰值，且最常發(fā)生在誘導化療期間。
 
關(guān)于長(cháng)春新堿導致兒童白血病患者SIADH及低鈉血癥的研究報道并不少見(jiàn)。
 
?Hammond IW等通過(guò)分析禮來(lái)制藥公司的全球安全數據庫，共發(fā)現76例與長(cháng)春新堿使用相關(guān)的低鈉血癥和/或SIADH，總體報告率估計為1.3/10萬(wàn)治療患者�；颊咂骄挲g35.6&plusmn;28.3歲，男性占62%。其中大約75%的患者因白血病或淋巴瘤而接受治療，且亞洲人占絕大多數。 
 
?Salvador C等對98例白種ALL兒童患者進(jìn)行回顧性研究，并同時(shí)研究了其他5個(gè)在誘導治療中接受長(cháng)春新堿的兒童腫瘤隊列（霍奇金氏病、尤因肉瘤、威爾姆斯腫瘤、中樞神經(jīng)系統的良性膠質(zhì)瘤、朗格漢斯細胞組織細胞增多癥）作為對比。研究發(fā)現，ALL患兒低鈉血癥發(fā)生率高達14.7%，以小齡的男性患者居多，而從化療第12天開(kāi)始，其血鈉水平就顯示出與非低鈉血癥患者有顯著(zhù)差異。而其他惡性腫瘤組的患者沒(méi)有表現出顯著(zhù)的低鈉血癥。研究同時(shí)發(fā)現ALL患者低鈉血癥和高甘油三酯血癥存在明顯重合，從而指出有部分低鈉血癥可能為假性低鈉血癥，多由于高脂血癥及高蛋白血癥所致。
 
?Janczar S等研究得出，急性淋巴細胞白血病兒童嚴重低鈉血癥的發(fā)生率為11.9%，而大多數患者在低鈉血癥發(fā)作前不久接受長(cháng)春新堿治療，提示與長(cháng)春新堿密切相關(guān)。但低鈉血癥恢復得相對較快，很少需要特殊治療，且很少遺留后遺癥。
 
?Seetharam S等對在印度一家三級癌癥中心接受治療的166名新診斷的小兒ALL患者進(jìn)行研究發(fā)現，SIADH的發(fā)病率為10.8%，平均鈉水平為125 mmol/L，其中72%的患兒在發(fā)作前2周內接受了2-3劑長(cháng)春新堿化療。發(fā)生SIADH的患兒中，有半數沒(méi)有任何低鈉血癥的表現，有表現的癥狀主要有腹痛、便秘、煩躁、癲癇和頭痛。低鈉血癥平均持續時(shí)間為2天。每位患者在誘導化療過(guò)程中僅發(fā)生過(guò)一次低鈉血癥，均可繼續進(jìn)行進(jìn)一步化療，且VCR無(wú)任何劑量改變，SIADH無(wú)復發(fā)。

ALL患者SIADH的治療
?無(wú)癥狀SIADH的一線(xiàn)治療是液體限制。通過(guò)導致體液負平衡從而增加血清鈉的濃度，因此，每天的水分攝入量必須低于水分流失(尿液、糞便、皮膚和呼吸道)。
 
?如果患者出現幻覺(jué)、嗜睡或嘔吐等癥狀，可靜脈輸注高滲鹽水（3%氯化鈉溶液）改善低鈉血癥。
 
?但須注意，過(guò)快糾正低鈉血癥有神經(jīng)系統脫髓鞘風(fēng)險，所以應嚴格控制入量與補液速度。

總結
?ALL患者接受長(cháng)春新堿化療后可出現SIADH，導致低鈉血癥。故在使用長(cháng)春新堿期間，需注意加強患者電解質(zhì)監測。
 
?長(cháng)春新堿引發(fā)的SIADH多于誘導化療期間出現，因需多次應用長(cháng)春新堿。且研究表明，三唑類(lèi)抗真菌藥物可增加長(cháng)春新堿毒性，應盡量避免兩者合用。
 
?長(cháng)春新堿引發(fā)的低鈉血癥持續時(shí)間短，平均為2天，治療多經(jīng)限制液體即可，部分嚴重者可補充3%氯化鈉溶液。
 
?長(cháng)春新堿引發(fā)的低鈉血癥表現輕重不一，且癥狀缺乏特異性，當患者出現頭痛、腹痛、嘔吐、精神意識、抽搐震顫等表現時(shí)，應想到低鈉血癥的可能。
 
?高脂血癥及高蛋白血癥可導致血鈉假性降低，需注意甄別。